10月19日，靶向治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼携DIRECTION研究将以口头报告形式亮相美国甲状腺协会（ATA）年会，代表了全球肿瘤学界对这项探索性研究成果的高度认可。

        甲状腺癌是最为常见的一种内分泌恶性肿瘤，近几十年其发病率在全球范围内呈现逐年升高的趋势。2020年全球癌症统计（Global Cancer Statistics 2020）数据显示，中国甲状腺癌年新发病例数超过22万例，占全球新发病例的1/3以上[1]。其中，分化型甲状腺癌(DTC)占比高达95%[2]，多数DTC患者经规范化治疗后预后良好，但仍有约5%-20%的患者发生复发转移，约2/3的远处转移患者摄碘能力丧失，最终发展为碘难治性DTC（RAIR-DTC），其10年生存期不足10%[3]。如何提高RAIR-DTC患者的生存质量和生存率，已成为临床关注和亟需解决的重点问题。

        本次DIRECTION研究的Leading PI北京协和医院林岩松教授和南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授对本次年会报告进行了前瞻解读，以传递前沿进展，指导临床实践，展望DTC治疗前景。

研究简介

01 研究目的
        多纳非尼是索拉非尼的氘化衍生物，其在治疗局部晚期/转移性（R/R）RAIR-DTC的Ⅱ期研究中显示出良好的疗效和耐受性。这项Ⅲ期临床试验旨在进一步评价多纳非尼治疗中国RAIR-DTC患者的有效性和安全性，而在本次ATA年会上研究者主要针对研究中的生化反应（Biochemical Response, BR）结果进行报告。

02 研究方法
        DIRECTION研究是由林岩松教授与秦叔逵教授共同牵头的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，在中国37个中心开展完成。所有符合试验条件的患者以2：1的比例随机分配接受多纳非尼（300 mg）或安慰剂治疗，每日2次，直到出现无法耐受的毒副反应或发生疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括根据甲状腺球蛋白（Tg）变化判断的BR和安全性等。在该研究中，BR被定义为Tg水平降低≥25%。

03 研究结果
        在2018年7月至2021年2月期间，研究共纳入191名患者，并将其随机分配到多纳非尼组（n=128）或安慰剂组（n=63）。独立数据监查委员会（IDMC）对DIRECTION期中分析结果审核后，判定其有效性和安全性结果符合预期，获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）同意提前结束。

        在主要终点方面，经独立评审委员会（IRC）评估，多纳非尼组的中位PFS明显长于安慰剂组( 12.9个月vs 6.4个月， HR=0.39,  95% CI 0.25-0.61， p<0.0001)。

        在次要终点方面，多纳非尼组的BR率显著高于安慰剂组(61.72%vs12.7%，p<0.0001)；从治疗开始至BR的中位时间为0.95个月（95% CI 0.92-0.95），而根据RECIST 1.1评估的至结构反应(Structural Response, SR)的中位时间为1.84个月(95% CI 1.81–2.83)；多纳非尼组的中位BR持续时间尚未达到，而安慰剂组为1.84个月（0.95-5.55），同时两组的中位SR持续时间分别为16.53个月（10.97-NE）和不可评估。此外，在多纳非尼组有43.8%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，最常见的是高血压(13.3%)和手足皮肤反应(12.5%)，≥3级蛋白尿的发生率仅为1.6%，未观察到与治疗相关的死亡。

专家解读

追本溯源，机制和结构优势铸就多纳非尼优异成绩
        随着甲状腺癌分子生物学不断发展，关于RAIR-DTC的相关分子通路探索已经取得很大进展，其中丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPK )通路( RAS  /RAF/MEK/ERK)的异常激活是DTC摄碘功能受损及快速增殖的关键原因，同时位于该通路上游的血管内皮生长因子受体(VEGFR)和RAS下游的PI3K/AKT/mTOR通路均已证实与RAIR-DTC的发生发展密切相关[3]。多纳非尼是新一代多靶点TKI类药物， 可作用于VEGFR、 Raf/ MEK/ ERK信号传导通路等，从而达到靶向治疗RAIR-DTC的目的。
        此外，在结构方面，独特的氘代化技术也是多纳非尼在DIRECTION研究中取得如此可喜成绩的重要原因之一。多纳非尼是将索拉非尼分子上的一个吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形成，该氘代化取代位点涉及药物的氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多个代谢途径。经过氘代化取代，具有生物学活性的多纳非尼血浆暴露量更高，半衰期更长，最终提高多纳非尼的抗肿瘤活性显著增强，同时代谢途径或代谢产物比例也明显改变，这可能是多纳非尼药物安全性改善的重要原因之一[4]。

安全有效，多纳非尼为DTC靶向治疗领域再添利器
        RAIR-DTC是当前制约甲状腺癌生存率进一步提升的关键因素，已经成为临床诊治中的难点和重点。近十年研究证实，以TKI为代表的靶向治疗是RAIR-DTC的一种新型治疗方式，有望大幅改善这类患者的预后。
        本次DIRECTION研究表明，新一代TKI类药物多纳非尼较安慰剂降低了61%疾病进展风险。从检查指标看，从治疗开始到BR的中位时间不到0.95个月，而中位持续时间仍未达到，这表明多纳非尼可更快地降低Tg水平，并且持续降低患者的复发风险，在一定程度上解释了多纳非尼的PFS显著获益。在安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件是高血压和手足皮肤反应，没有发生死亡病例。值得注意的是，发生蛋白尿的情况在使用TKI的患者中很常见，比如在SELECT研究[5]中，经仑伐替尼治疗后出现≥3级的蛋白尿发生率是10.0%，而在DIRECTION研究中≥3级的蛋白尿发生率仅为1.6%，表明多纳非尼的安全性较高，这对提高患者的长期用药依从性具有重大意义。
        基于DIRECTION研究中高效低毒的优异表现，多纳非尼已获批用于治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC患者，这无疑将为患者带来更多的治疗选择和生存希望。

应答敏感，BR或成DTC动态风险评估有力指标
        精准化风险评估是DTC个体化管理的基石。由于仅根据初始治疗时的临床病理特征划分风险对预测患者预后存在局限性，目前国内外研究者均提出通过动态风险评估监测患者的复发或转移情况，并借此制订后续治疗和随访方案。Tg或甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平是动态风险分层系统中的重要指标，若Tg或TgAb不断升高,则患者的复发风险也会随之升高[6]。
        在DIRECTION研究中，基于患者的血清Tg水平、超声检查及放射性碘扫描结果，从BR和SR两个方面对患者进行风险评估，在多纳非尼明显优于安慰剂的基础上，发现患者治疗后达到BR比达到SR的中位时间要短接近一个月，多纳非尼组的BR和SR中位持续时间分别为未达到和16.53个月，这表明BR可能比SR更敏感，并对接受TKI治疗的RAIR-DTC患者而言是一个实用的应答指标。在如今DTC领域向个体化、精确化诊治管理发展的趋势之下，BR作为治疗反应的潜在指标，将有助于推进DTC领域TKI规范化诊疗，提高TKI的治疗效果，从而改善整体患者的最终临床结局。

结语
        DIRECTION此次亮相ATA年会，不仅代表着多纳非尼的品质受到国际同行的广泛认可，也为DTC患者长期管理提供了潜在的反应指标。期待在多纳非尼逐渐应用于临床后，能继续追求突破DTC治疗瓶颈，造福更多的DTC患者！



参考文献：